肝胆恶性肿瘤治疗迎来新方法，进一步为患者带来临床获益

　　在世界肿瘤学界，肝脏及胆道恶性肿瘤的诊治都是一个不可忽视的难题。

　　根据流行病学数据，在全美，肝脏及胆道恶性肿瘤每年新发病例总和约54,000例，死亡病例总和约34,000例。而在病毒性肝炎高发的我国，肝癌发病率在恶性肿瘤中排名第三，死亡率排名第二。

　　据统计，肝脏及胆道恶性肿瘤的发病率及死亡率远远高于美国，几乎是美国的9-10倍。每年，这两类疾病新发病例总和约420,000例，每年死亡病例总和约350,000例。而在预后方面，这两类肿瘤均具有高度恶性。肝细胞肝癌的5年生存率在20%左右，而胆道恶性肿瘤的预后更差，其中肝内胆管细胞癌的5年生存率低于10%。

　　临床上，早期的肝细胞肝癌或胆道系统肿瘤可以通过手术切除或局部治疗达到根治。一旦患者出现转移或无法进行手术或局部治疗，其他治疗手段的效果并不乐观。即使在目前新药层出不穷的新时代，在肝胆领域的诊治进展并不像其他恶性肿瘤如肺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤等令人瞩目。

　　为了改变这一现状，科学家们一直在努力寻找新的疗法，以期待为患者带来新的治疗希望。

　　朱秀轩(Andrew X Zhu)教授在肝胆肿瘤领域的研究多年，为美国哈佛大学医学院教授，曾任美国麻省总医院癌症中心肝癌研究项目主任。目前就职于上海嘉会国际医院担任肿瘤中心主任及临床研究部主任。其在消化系统恶性肿瘤，尤其是肝胆领域的成就曾经多次改写该领域全球治疗指南，成为全球肿瘤医师诊疗的标准。

　　以朱秀轩教授为主要研究者的多中心团队近期在国际医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)及《柳叶刀-肿瘤》(The Lancet Oncology)上发表两篇高水平论文，预期再次改写肝细胞癌一线治疗及肝内胆管细胞癌后线治疗的全球指南。

　　▌ 晚期肝细胞癌一线治疗迎来“升级疗法”

　　大多数患者被诊断为肝细胞癌(HCC)时已经为晚期，无法通过手术切除、原位肝移植或局部经皮肿瘤消融等治疗方法进行根治性治疗。对于晚期(BCLC C期)患者或多灶性但不能局部治疗(BCLC B期)的患者，推荐以全身治疗(systemic treatment)为主。

　　索拉非尼于2007年获得FDA批准，成为肝细胞癌第一种全身性治疗药物，也是其标准一线治疗。在关于索拉菲尼的SHARP临床试验中，安慰剂组患者的总生存期(OS)为7.9个月，索拉非尼组延长至10.7个月，该药物的安全性和中等疗效在亚太地区患者中得到验证。

　　此后直到2018年，一项以仑伐替尼(一种多激酶抑制剂)为主角的开放标签、III期、国际多中心非劣效性研究结果显示出抗肿瘤活性。仑伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月。基于此，FDA批准仑伐替尼为另一个一线治疗HCC的选择。

　　同时，在肝细胞肝癌的二线治疗中，其它靶向和免疫治疗的地位日益巩固。最新的研究突破为晚期HCC治疗带来了更大的进步空间。朱秀轩教授参与的IMbrave 150研究将免疫治疗联合靶向治疗的理念应用到肝细胞肝癌一线治疗，喜获成功。

　　近期，该全球、开放性、3期多中心临床研究结果发表于临床医学领域期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。结果显示PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗(Bevacizumab)相比索拉非尼显著延长了患者的无进展生存期和总生存期，取得了十多年来晚期肝癌治疗的重大突破。

　　NEJM同期配发的评论高度评价了这项研究，称它为“第一种成功的联合治疗方案”，相比较单一药物治疗，联合治疗方案有利于发挥药物的协同作用，效果更加显著。

　　▌新疗法进一步改善了晚期肝内胆管癌患者生存

　　朱秀轩教授研究团队近期在国际顶尖医学杂志《柳叶刀-肿瘤》发表另一项ClarlDhy研究成果，填补了肝内胆管细胞癌化疗失败后后续治疗的空白。肝内胆管细胞癌预后极差，五年生存率低于10%。

　　虽然属于少见恶性肿瘤，但近年来全球范围内发病率有所上升。即使对于局限期疾病患者，手术可以达到根治标准，但复发率仍然较高。对于复发后或晚期肝内胆管细胞癌患者，吉西他滨联合顺铂方案化疗仍是目前首选初始治疗。

　　但是，一旦疾病再次进展，后线治疗有效性仍不尽人意。大约有13%的肝内胆管细胞癌患者存在异柠檬酸脱氢酶1(IDH-1)基因突变。针对IDH-1突变的特异性口服小分子靶向药物Ivosidenib在前期的1期临床研究中展现了优异的抗肿瘤活性。ClarlDhy研究是一项全球多中心、随机双盲、3期临床研究，共纳入185例IDH-1突变的肝内胆管细胞癌患者。根据2:1随机分组至Ivosidenib单药组及安慰剂组。结果显示，Ivosidenib组较安慰剂组显著延长无疾病生存期，改善治疗预后。且两组之间的不良反应差别不大，总体可控。该研究的重要意义在于为IDH-1突变的部分胆管细胞癌患者带来了治疗的新希望。

　　▌总结

　　作为肝胆领域该两项重要研究的研究者及主要作者，朱秀轩教授感触颇多。回顾既往十余年来的肝胆肿瘤治疗，的确可谓“柳暗花明又一村”。

　　从最初的单纯手术，到局部治疗兴起，再到目前蓬勃发展的免疫靶向治疗时代，肝胆领域的新药研发的的确确改善了患者的生存，为治疗带来了无限希望。

　　于临床肿瘤医师而言，免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+化疗等在其他癌种的有效性也令人振奋，在肝胆领域也是未来可期。在上海嘉会国际医院肿瘤中心，朱秀轩教授领衔的肿瘤中心团队致力于为患者提供与国际同步的标准、符合循证依据的高品质抗肿瘤治疗服务。目前，常见抗肿瘤靶向、免疫药物等均已充足备货;对于药物的使用、管理及不良反应监控，朱教授团队具有扎实的临床经验。

　　在朱教授的领衔下，有关胆管细胞癌治疗的临床研究也将于近期在嘉会国际医院开展，期待国内更多的肝胆系统恶性肿瘤患者早日受益。